Il 1500 è l’anno della svolta: sotto la signoria di Ludovico il Moro, la città cade sotto gli attacchi dell’esercito di Luigi XII di Francia comandato da Gian Giacomo Trivulzio.
Ludovico il Moro, accampato nei pressi di Novara viene tradito dai mercenari svizzeri e il 10 aprile è consegnato ai Francesi. Anche Ascanio Sforza viene fatto prigioniero dai Veneziani e consegnato ai Francesi.
La città è contesa tra Francia, i Valois da un lato e Asburgo d’Austria e Spagna dall’altro. Con la vittoria di Carlo V inizia la dominazione spagnola (1535-1713), caratterizzata da un controllo culturale ed economico molto oppressivo.
È di questo periodo la crescita di potere del clero, soprattutto con le figure di Carlo Borromeo, arcivescovo dal 1565 al 1584 e di Federico Borromeo, arcivescovo dal 1595 al 1631.
Da non dimenticare il 1630: fu l’anno in cui la città venne flagellata dalla peste, descritta anche dal Manzoni nel romanzo dei “Promessi Sposi”.
